Avgjørelse i tilsynssak - brudd på helseforskningsloven

Unntatt fra offentlighet i henhold til offentlighetsloven § 13, jf. forvaltningsloven § 13 første ledd nr. 1

Statens helsetilsyn er kommet til at Oslo universitetssykehus HF har brutt kravet til samtykke i helseforskningsloven § 13 og meldeplikten i samme lovs § 23 i forbindelse med forskningsprosjektet ”Molekylærgenetiske mekanismer for vanntransport i hjernen ved hydrocephalus og idiopatisk intrakranial hypertensjon: Informasjon fra hjernebiopsi og prøver fra blod og cerebrospinalvæske”.

Oslo universitetssykehus HF pålegges å endre skjemaet for innhenting av samtykke til deltakelse i forskningsprosjektet i tråd med de nærmere fastsatte krav, jf. helseforskningsloven § 51, jf. § 13.

Saksgangen

Statens helsetilsyn fikk ved brev av 8. oktober 2012 fra Fylkesmannen i Oslo og Akershus oversendt en anonym bekymringsmelding stilet til Regional komité for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk (heretter REK) Sør-Øst. Bekymringsmeldingen omhandlet forskningsprosjektet ”Molekylærgenetiske mekanismer for vanntransport i hjernen ved hydrocephalus og idiopatisk intrakranial hypertensjon: Informasjon fra hjernebiopsi og prøver fra blod og cerebrospinalvæske” ved Oslo universitetssykehus HF, Rikshospitalet (heretter OUS, Rikshospitalet), Nevrokirurgisk avdeling.

Statens helsetilsyn har mottatt mange ulike henvendelser i saken gjennom hele saksbehandlingsperioden.

Flere deltakere i forskningsprosjektet og/eller deres pårørende har fremsatt klage over ulike forhold i tilknytning til forskningsprosjektet (informasjon, samtykke m.v.), enten direkte til Statens helsetilsyn eller via Pasient- og brukerombudet i Akershus og Norsk pasientforening. Enkelte av deltakerne har også klaget på helsehjelpen de har fått utenom deltakelsen i selve forskningsprosjektet. Tilsvarende har to deltakere uttalt til henholdsvis TV2 og Aftenposten at de var fornøyde med behandlingen og informasjonen de fikk ved OUS, Rikshospitalet.

Videre har pårørende fremsatt påstand om brudd på taushetsplikt fra OUS sin side, etter at de ble kontaktet av TV2 i sakens anledning. Også OUS, Rikshospitalet har bedt Statens helsetilsyn se nærmere på spørsmålet om brudd på taushetsplikten, og de har også gjort oppmerksom på at pårørende ved en anledning stilte på sykehuset med skjult mikrofon.

Vi har også mottatt kopi av en svært omfattende klage til Pressens Faglige Utvalg fra Anders Cappelen på vegne av overlege/professor dr. med Per Kristian Eide.

Statens helsetilsyn har fått flere forespørsler om hvorvidt vi har sett det nødvendig å snakke med flere pasienter og pårørende i saken. Vi har vurdert dette, men har kommet til at de klagene og henvendelsene vi har mottatt samt journaldokumentasjonen i saken i tilstrekkelig grad belyser de problemstillingene som er aktuelle.

Tilsynssaken reiser flere ulike problemstillinger, hvorav flere er relevante for samtlige deltakere i forskningsprosjektet. For å illustrere disse problemstillingene, har Statens helsetilsyn funnet det formålstjenlig å knytte flere av vurderingene til de tre deltakerne hvor det er reist spørsmål om de er påført alvorlig skade på grunn av deltakelsen i forskningsprosjektet. Disse tre deltakerne er:

1. XXXXX, født XXXXX, død XXXXX (pasient 1)
2. XXXXX, født XXXXX, død XXXXX (pasient 2)
3. XXXXX, født XXXXX, død XXXXX (pasient 3)

Statens helsetilsyn innhentet den 7. november 2013 journal for de tre pasientene fra henvisende sykehus og har også fått journalene på disse pasientene fra OUS,

Rikshospitalet. Videre er det innhentet opplysninger om samtykke og informasjon gitt til pasientene i forbindelse med dette forskningsprosjektet.

Vi anmodet OUS, Rikshospitalet om flere opplysninger den 5. november 2012, 13. desember 2012 og 22. mars 2013, og vi mottok svar ved henvendelser av 27. november 2012, 4. januar 2013 og 25. april 2013.

OUS, Rikshospitalet har i tillegg sendt inn redegjørelser/dokumentasjon den 25. januar 2013, 20. februar 2013, 20. mars 2013, 27. mai 2013, 12. november 2013, 20. januar 2014, 6. og 7. mai 2014, 30. juli 2014 og 28. august 2014.

Statens helsetilsyn fant det nødvendig å innhente sakkyndige vurderinger i saken. Det nevrokirurgiske miljøet i Norge er lite, og vi valgte derfor å henvende oss til sakkyndige i Sverige/Danmark. Statens helsetilsyn anmodet ved brev av 5. mars 2013 om sakkyndige vurderinger fra nevrokirurg Jörgen Elfverson ved Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Gøteborg og spesialist i anestesi/intensiv Peter Reinstrup ved Skånes universitetssjukhus i Lund. Deres erklæringer ble mottatt henholdsvis den 14. april 2013 og 13. november 2013. Vi anmodet også om en sakkyndig vurdering fra professor og spesialist i nevrokirurgi ved Rigshospitalet i København, Bertil Romner, men han avgikk ved døden før han fikk avgitt uttalelse i saken.

OUS, Rikshospitalet og klagerne ble den 12. desember 2013 gitt anledning til å kommentere de sakkyndige vurderingene. Vi mottok tilbakemelding fra pårørende til pasient 1 den 15. januar 2014, og fra OUS, Rikshospitalet den 20. januar 2014.

Statens helsetilsyn ba den 15. januar 2014 om en redegjørelse fra De nasjonale forskningsetiske komiteer (heretter NEM). NEM har gitt svar i redegjørelser av 21. mars 2014 og 15. august 2014.

Den 25. august 2014 ble det avholdt møte mellom Statens helsetilsyn og OUS.

Innledende bemerkninger

For å unngå gjentakelse av saksforholdet, vil deler av dette bli gjennomgått under våre vurderinger nedenfor.

Helseforskningsloven § 46 gir Statens helsetilsyn hjemmel til å føre tilsyn med medisinsk og helsefaglig forskning. Statens helsetilsyn vil også vurdere om det er gitt forsvarlig behandling i henhold til spesialisthelsetjenesteloven § 2-2. Vi har ikke funnet grunnlag for å opprette tilsynssak mot helsepersonell i saken.

Når det gjelder det rettslige grunnlaget for Statens helsetilsyns vurderinger, er de aktuelle lovbestemmelsene i sin helhet gjengitt i et eget vedlegg. I det følgende vil det bli henvist til de ulike bestemmelsene som hjemmelsgrunnlag, uten at innholdet i bestemmelsene refereres nærmere.

Kort beskrivelse av forskningsprosjektet

Forskningsprosjektet har tittelen ”Molekylærgenetiske mekanismer for vanntransport i hjernen ved hydrocephalus og idiopatisk intrakranial hypertensjon. Informasjon fra hjernebiopsi og prøver fra blod og cerebrospinalvæske”, og ble utført ved Oslo universitetssykehus HF (OUS) Rikshospitalet, Klinikk for kirurgi og nevrofag, Nevrokirurgisk avdeling. Forskningsansvarlig er OUS ved administrerende direktør. Klinikkleder er delegert oppgaver som forskningsansvarlig, og i tråd med normal praksis ved OUS er oppgavene igjen delegert videre i linje til avdelingen hvor prosjektet utføres. Prosjektleder er overlege og professor dr. med Per Kristian Eide, som er spesialist i nevrokirurgi.

Forskningsprosjektet ble den 18. februar 2010 godkjent av Regional komité for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk (REK) Sør-Øst. Personvernombudet ved OUS godkjente prosjektet den 15. mars 2010. Senere prosjektendringer ble godkjent av REK den 25. april 2012.   

Prosjektets formål er å studere mekanismer for vanntransport i hjernen ved ”voksenvannhode” (normaltrykkshydrocephalus (NPH)) og tilstander med økt hjernetrykk uten kjent årsak (idiopatisk intrakraniell hypertensjon) hos voksne.

Forskningsprosjektet innebærer å ta hjernebiopsier av pasienter der det likevel var planlagt innleggelse av intrakraniell trykkmåler (ICP-måler), for å utrede symptomer og tegn på økt hjernetrykk. 

Forskningsprosjektet er basert på samtykke fra pasientene som ble inkludert i studien, og i løpet av prosjektperioden fra 21. januar 2010 til 29. oktober 2012, ble totalt 112 pasienter inkludert.

Etter at det oppsto alvorlige komplikasjoner for tre pasienter i tilknytning til ICP-målingen og biopsitakingen, ble operasjonsteknikken for selve biopsitakingen endret. Saken ble kjent for tilsynsmyndighetene og fikk stor oppmerksomhet i media, og OUS stoppet prosjektet inntil videre.

Aktuelle vurderingstemaer

Statens helsetilsyn har vurdert om forskningsprosjektet ”Molekylærgenetiske mekanismer for vanntransport i hjernen ved hydrocephalus og idiopatisk intrakranial hypertensjon. Informasjon fra hjernebiopsi og prøver fra blod og cerebrospinalvæske” har vært gjennomført i tråd med helseforskningsloven og helselovgivningen for øvrig, herunder:

• om det var vitenskapelig indikasjon for forskningsprosjektet
• om forskningsprosjektet er forsvarlig
• om pasientene var samtykkekompetente
• om pasientene fikk tilstrekkelig informasjon til å kunne avgi et informert samtykke til deltakelsen i forskningsprosjektet
• vurdering av pålegg om retting 
• om prosjektleder har overholdt meldeplikten ved uønskede medisinske hendelser

For å belyse disse generelle problemstillingene har vi gjennomgått saken når det gjelder de tre pasientene som fikk alvorlige komplikasjoner i tilknytning til ICP-målingen og biopsitakingen, og knyttet enkelte av vurderingene til disse pasientene. Vi har herunder sett på om pasientene ble forsvarlig utredet og behandlet, og om pasientene ble forsvarlig fulgt opp etter ICP-måling og hjernebiopsi. Vi har også vurdert årsaken til pasientenes komplikasjoner etter prosedyrene i forbindelse med forskningsprosjektet. Gjennomgangen av dokumentasjonen vedrørende disse tre pasientene har opplyst saken tilstrekkelig, og våre vurderinger som knytter seg til forsvarlighet, risiko og samtykkeproblematikk anses som generelt gjeldende for alle deltakerne i forskningsprosjektet. På dette grunnlaget har vi ikke funnet det hensiktsmessig å innhente nærmere opplysninger om de øvrige deltakerne.

Saksforholdet

Om utredning, behandling og oppfølging av de tre pasientene

Pasient nr. 1

Pasienten var en mann født XXXXX. Han var medikamentelt behandlet for forhøyet blodtrykk siden 1990-tallet. Pasienten hadde gjennomgått fjerning av vev fra forstørret prostata (TURP) for å lette vannlatingen i 2008. Han hadde hatt vedvarende urinretensjon etter dette og måtte kateterisere seg selv.

Han var henvist til OUS, Rikshospitalet fra annet sykehus med tanke på vurdering av mulig normaltrykkshydrocephalus (NPH).

I innkomstjournalen av XXXXX ved nevrokirurgisk avdeling ved OUS, Rikshospitalet, fremgår det at pasienten hadde hatt tiltakende gangvansker siden 2008. Han hadde også utviklet redusert kognisjon siste 2 – 3 år med nedsatt korttidshukommelse og innlæringsvansker, men hadde normal funksjon med tanke på daglige gjøremål (ADL). Det står at det var vanskelig å vurdere hans symptomer fra urinveiene da han kateteriserte seg selv. Videre fremgår det at pasienten brukte blodtrykkssenkende medikasjon samt at hans blodfortynnende behandling i form av Albyl E tablett 75 mg x 1 hadde vært nullet de siste 14 dagene før innleggelsen.

I innkomstjournalen står det videre at pasienten kom til undersøkelsen i rullestol i følge med ektefelle og datter, og at han ikke var orientert for dato, men var orientert for måned. Han var ikke orientert for egne data og var noe vanskelig å tolke, da han sa lite under samtalen og de pårørende svarte for ham.

MR viste noe forstørret ventrikkelsystem, og det fremgår at det var planlagt innleggelse av måler av det intrakranielle trykket (ICP) som ledd i utredning av ”voksenvannhode” (normaltrykkshydrocephalus, NPH) og innleggelse av ekstern ventrikkeldrenasje (EVD).

Av dokumentasjonen sendt inn av OUS, Rikshospitalet fremgår det at pasienten var informert av annen lege enn prosjektansvarlig og samtykket til biopsitakingen den XXXXX. Det er ikke journalført hvilken informasjon pasienten fikk om forskningsprosjektet.

I journalnotat av XXXXX fremgår det at det først ble tatt ”biopsi etter protokoll, deretter tunneleres og nullstilles en kombinert EVD/ICP”.

Av et annet journalnotat fra XXXXX fremgår det at pasienten etter innleggelse av ICP, EVD og biopsi, hadde fått gradvis økte trykkverdier. CT av hjernen avdekket et venøst hjerneinfarkt med blødning (hemoragisk infarkt) på høyre side frontalt, og blødningen ble evakuert, kombinert med at deler av høyre frontallapp ble fjernet.

Pasienten utviklet etter dette lungebetennelse og måtte behandles med antibiotika og ventileres gjennom respirator. Pasientens EVD og ICP ble fjernet den XXXXX. Ved utskrivelse fra sykehuset den XXXXX åpnet pasienten øynene ved tiltale, men ga ellers ingen kontakt. Han bevegde spontant og symmetrisk på ben og armer, og ved stimulering under foten bøyde han tærne ned (nedadvendt plantarrefleks). Pasientens behandling med Albyl E skulle være nullet i tre uker etter utskrivelse.

Av journalen fremgår det videre at pasienten etter operasjonen utviklet dyp venøs blodpropp (DVT) i høyre arm, og at Rikshospitalet anbefalte blodfortynnende behandling i form av Fragmin injeksjoner initialt da sykehuset ble kontaktet vedrørende dette. 

Fra kontroll den XXXXX fremgår det at pasienten var i klinisk tilbakegang, og at man ut fra en totalvurdering derfor ville anbefale shuntinnleggelse. Videre fremgår det av journalen at pasientens ektefelle, på vegne av pasienten, den XXXXX takket muntlig ja til deltakelse i en annen studie. Pasienten fikk, ”også i forståelse med datter/kone”, innlagt ny VP-shunt den XXXXX.

I journalnotat av XXXXX, fremgår det at pasienten var i sakte klinisk fremgang etter anleggelse av VP-shunt, og at han kommuniserte med mimikk og enkelte ord samt kunne sitte opp noen timer daglig. Det var enighet med sykehjemmet om at pasienten skulle kontrolleres på nytt om tre måneder, i det håp at han skulle komme seg ytterligere.

Pasienten døde den XXXXX.

Pasient nr. 2

Pasienten var en mann født XXXXX. Han hadde vært fulgt opp regelmessig ved nevrologisk avdeling ved OUS, Rikshospitalet siden 2006 for en autoimmun muskelsykdom (myastenia gravis). I tillegg fikk han behandling med Levaxin for lavt stoffskifte (hypotyreose) og Casodex behandling for prostatakreft, og det ble også påvist moderat trang aortaklaff (moderat aortastenose) ved ultralyd av hjertet den XXXXX.

CT av hjernen tatt XXXXX viste uendret status med markert tredje ventrikkel og sideventrikler som var i overkant av normalvariasjonen for alder, med grovt overflaterelieff. Som tidligere ble det også funnet et gammelt infarkt i høyre tinninglapp, og forandringer grunnet kronisk oksygenmangel i basalgangliene og i området rundt hulrommene (ventriklene) i hjernen (periventrikulært). Pasienten hadde det siste året hatt påvirket kortidshukommelse og inkontinens slik at han delvis måtte bruke bleie. I tillegg hadde han fått ustøhet ved gange med falltendens.

Pasienten var henvist til OUS, Rikshospitalet fra annet sykehus med tanke på utredning for normaltrykkshydrocephalus (NPH). Han var innlagt ved nevrokirurgisk avdeling ved OUS, Rikshospitalet fra XXXXX til XXXXX. Det fremgår ikke at pasienten sto på noen blodfortynnende medisiner eller var tablettbehandlet for forhøyet blodtrykk.

Av dokumentasjonen sendt inn av OUS, Rikshospitalet fremgår det at pasienten ble informert av legestudent og samtykket til biopsitakingen den XXXXX. Det er ikke journalført hvilken informasjon pasienten fikk om forskningsprosjektet.

Av journalen fremgår det at det ble tatt biopsi av pasienten på ”vanlig måte etter protokoll og samtykke” samt at pasienten deretter fikk innlagt sensor for måling av trykk i hjernen (ICP-sensor) den XXXXX. Prosedyrene var initialt ukompliserte, men det fremgår at ICP-måling senere samme dag viste økende verdier. Pasienten var våken, bevegde ben og armer og klagde over hodepine, slik at det ble tatt øyeblikkelig-hjelp-CT som viste en stor blodansamling (hematom) frontalt. Det ble derfor gjort ny åpning i skallen med fjerning av hematomet og med anleggelse av ICP-sensor uten at man fant noen sikker blødningskilde. Pasienten ble tatt av respirator den XXXXX. Han ble behandlet med bredspektret antibiotika på grunn av stigning i betennelsesparameter (CRP) og hadde god effekt av antibiotika. Pasienten var våken, med Glasgow Coma Scale på 13 – 14 poeng av 15 mulige poeng, han kommuniserte greit og bevegde ben og armer, men var da noe svakere på venstre side. Han ble overført til annet sykehus den XXXXX for videre mobilisering.

Av poliklinisk oppfølgingsnotat fra XXXXX, fremgår det at pasienten var oppegående, men ustø. Han svarte med korte setninger på spørsmål, og syntes å gi meningsfull kontakt. Røntgendiagnostikk tilsa tiltakende utvidede ventrikler. Det fremgår videre at det ut fra billedfunn og pasientens symptomer/funn (klinikk), var sannsynlighetsovervekt for at pasienten hadde en behandlingstrengende NPH. Han ble anbefalt anleggelse av VP-shunt, og i samråd med sin familie takket pasienten ja til dette tilbudet.

Det fremgår at pasienten ved dette tidspunktet bodde på sykehjem. Han gjennomgikk anleggelse av VP-shunt den XXXXX. Forløpet etter innleggelsen av VP-shunten var ukomplisert, og pasienten ble utskrevet til annet sykehus for videre mobilisering den XXXXX.

Pasienten døde den XXXXX.

Pasient nr. 3

Pasienten er en mann født XXXXX, som var medikamentelt behandlet for forhøyet blodtrykk, som hadde hjertesykdom og som hadde vært operert for trang ryggmargskanal (spinal stenose). Han hadde skade på de lange nervene (polynevropati). CT av hjernen tatt i XXXXX tilsa en mulig normaltrykkshydrocephalus (NPH). Pasienten var henvist fra annet sykehus til OUS, Rikshospitalet med tanke på utredning av NPH.

I samtale ved innkomst anga pasienten at han hadde upåfallende vannlating. Han hadde gangvansker med ataktisk gange, som hadde vært langsomt progredierende siden 2000. Han er beskrevet som ikke nevneverdig mentalt affisert. Ifølge naboen som fulgte pasienten til konsultasjonen hadde han imidlertid vansker med å huske at han hadde hatt besøk. Av medisiner sto han blant annet på blodfortynnende i form av Albyl E tabletter 75 mg x 1, men dette hadde vært nullet de siste 14 dagene før pasienten ble innlagt ved nevrokirurgisk avdeling ved Rikshospitalet den XXXXX.

Av dokumentasjonen sendt inn av OUS, Rikshospitalet fremgår det at pasienten ble informert av prosjektansvarlig og samtykket til biopsitakingen den XXXXX. Det er ikke journalført hvilken informasjon pasienten fikk om forskningsprosjektet.

Av journalen fremgår det at man fant indikasjon for utredning av pasienten, og at det derfor ble tatt biopsi den XXXXX ”på vanlig måte”, det vil si umiddelbart under overflaten av hjernebarken. Det fremgår videre at det var noe sivblødning fra vevet, og at man skylte og la på blødningsstoppende midler (hemostase) slik at blødningen stoppet opp. Man la så inn sensoren lenger frontalt, og det tilkom da også litt sivblødning fra hjernebarken. Man skylte og la på Floseal, som så ble skylt vekk slik at en fikk stoppet blødningen.

Videre fremgår det av journalen at pasienten fikk økende hodepine etter at han kom opp på post, med påvirkning av tredje hjernenerve (nervus occulomotorius). Pasienten hadde også redusert kraft på venstre side, men spontante bevegelser ved smerte-stimulering på venstre side. Det ble gjort øyeblikkelig-hjelp-CT av hjernen som viste et stort frontalt hematom, og pasienten ble raskt operert med fjerning av hematom og anleggelse av ICP-sensor for overvåkning.

Pasienten var stabil gjennom natten, og røret (tuben) som ble lagt inn i forbindelse med at han ble lagt på respirator ble fjernet den XXXXX. Pasienten hadde da fortsatt kraftnedsettelse på venstre side, men han hadde spontane bevegelser på venstre side ved smertestimulering. Høyre pupill var fortsatt delvis utvidet (semidilatert), men begynte svakt å reagere på lysstimulering.

Av journalen fremgår det at pasienten var på sykehjem fra XXXXX. Han møtte ikke til kontroll verken den XXXXX eller XXXXX. Fra kontroll den XXXXX fremgår det at pasientens tilstand hadde vært stabil på sykehjemmet. Han kunne si ”ja”, ”nei” og ”au”, men klarte ikke å si hele setninger. Han klarte heller ikke å samarbeide under stell og mating, og hadde derfor hele tiden fått sondemat. Han hadde kontraktur i venstre albue og venstre hofte. Det fremgår at det ble vurdert til å være minimalt å vinne på å legge inn VP-shunt på denne pasienten, men at det ble anbefalt å gjøre en ny trykkmåling. Man skulle avklare hvem som var nærmeste pårørende, og i mellomtiden ble pasienten flyttet tilbake til sykehjemmet.

Pasienten døde den XXXXX.

Sakkyndige uttalelser

Sakkyndig uttalelse fra docent og nevrokirurg Jörgen Elfverson

I sakkyndig uttalelse av 15. april 2013 fra nevrokirurg og docent ved nevrokirurgisk klinikk ved Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Gøteborg, Jörgen Elfverson, fremgår det at det i utvalgte tilfeller er indisert å måle trykket i hjernen (ICP) ved utredningen av normaltrykkshydrocephalus, for å kunne skille denne diagnosen fra andre tilstander.

Han angir videre at det er ulik forekomst av ICP-måling ved ulike sykehus, og at det så vidt han er kjent med, ikke finnes noe vitenskapelig baserte retningslinjer for dette. Elfverson angir at det absolutt ikke kan betraktes som feil å ha med måling av ICP som en del av vurderingen av en pasient med mistanke om forstyrret sirkulasjon av hjernevæske, og at dette snarere er en verdifull hjelp. 

Elfverson angir at han anser den mest sannsynlige årsaken til komplikasjon hos pasient nr. 2 og 3 for å være hjernebiopsiene. Det angis at erfaringen er at større blødninger er ytterst uvanlige bare ved ICP-måling. Videre angir han at det ikke kan utelukkes for pasient nr. 1 at hjernebiopsien kan ha vært en bidragende faktor, selv om det angis at venøs blodpropp med påfølgende blødning trolig var årsaken. Elfverson vurderer at alle pasientene fikk adekvat oppfølging mens de var inneliggende på OUS, Rikshospitalet og etter utskrivningen fra OUS, Rikshospitalet.

Videre angir Elfverson at de problemstillinger og hypoteser som tas opp i forskningsprosjektet er adekvate og av interesse for forståelsen av hydrocephalus og andre tilstander med forstyrret sirkulasjon av hjernevæsken, dets årsaker og behandling.

Elfverson anfører at risikoen for alvorlige komplikasjoner etter hjernebiopsi oftest er angitt til mellom 1 og 3 %, og at eldre pasienter slik som de tre aktuelle, anses å ha større risiko enn yngre. Sakkyndig angir at risikovurderingen er i underkant når man skriver i ”Forespørsel om deltakelse i forskningsprosjektet” at risikoen for hjerneblødning er under 1 %, og at det dessuten ikke angis hvilke alvorlige komplikasjoner det kan bli av en blødning. Elfverson viser til at det kan dreie seg om risikoen for en komplikasjon som kan være livstruende eller medføre store fysiske eller psykiske handikap.

Elfverson angir at det i tillegg til blødning også er risiko for infeksjon i hjernen, slik som for eksempel hjernehinnebetennelse (meningitt) eller hjerneabscess, tilstander som også kan føre til alvorlige handikap eller død.

Videre angir sakkyndig at nytten for den deltakende pasienten vurderes som liten (”ringa”) eller ingen i det hele tatt (”ingen alls”), selv om forskningen i fremtiden kan gi et positivt resultat som senere kan komme den deltakende pasient til nytte. Elfverson angir imidlertid at eventuell nytte for pasienten ikke kan kompensere for risikoen, og at prosjektet bør revurderes med tanke på hjernebiopsiene.

Sakkyndig uttalelse fra spesialist i anestesi og intensivmedisin Peter Reinstrup

I sakkyndig uttalelse av 19. november 2013 fra spesialist i anestesi/intensivmedisin og sjef for anestesi ved nevrointensivavdelingen ved Skåne universitetssjukhus i Lund i Sverige, Peter Reinstrup, fremgår det at det var klar indikasjon for å utføre diagnostikk av normaltrykkshydrocephalus for pasient nr. 1. Når det gjelder pasient nr. 3 angir Reinstrup at det ikke var indikasjon for å utføre NPH-diagnostikk, da pasienten ikke hadde klassiske symptomer på NPH. Når det gjelder pasient nr. 2 angir sakkyndig at det etter hans vurdering var indikasjon for NPH-diagnostikk, selv om pasienten ikke hadde helt klare NPH-symptomer.

Sakkyndig Reinstrup sammenligner det å ta vevsprøve (biopsi) eller plassere en trykksensor i hjernen, med det å ta en stereotaktisk biopsi. Slik biopsi er en minimalt invasiv form for biopsitaking, der en benytter tredimensjonal bildeteknologi for å få tatt biopsi i et bestemt område av hjernen. Reinstrup viser til en studie der blødningskomplikasjonene etter en slik prosedyre var på 7 %, hvorav 3,4 % var asymptomatiske, 3,6 – 4,4 % hadde symptomer og dødeligheten var på 0,6 – 1,3 %. Sakkyndig viser også til en annen studie, der dødeligheten var størst (1,5 %) ved hjernebiopsier tatt frontotemporalt, og påpeker at dette er det samme området som man tar hjernebiopsi i og legger inn trykkmåler ved OUS, Rikshospitalet. Han angir at det derfor ikke er overraskende at 3 av 112 pasienter fikk blødning ved innlegging av trykkmåler og hjernebiopsi i denne studien.

Videre skriver Reinstrup at det ikke forelå laboratorieprøver eller opplysninger om at pasientene var lettblødende, men at Albyl-E behandlingen av pasient nr. 1 var utsatt 14 dager før inngrepet. Pasienten fikk et venøst hjerneinfarkt. Den venøse stasen var, etter Reinstrups vurdering, den mest sannsynlige årsaken til komplikasjonen. Når det gjelder pasient nr. 3 står det at Albyl-E var seponert 14 dager før operasjonen, mens pasient nr. 2 ikke sto på noen blodfortynnende. Sakkyndig angir at disse pasientene ut fra dokumentene fremstår som optimalt utredet for å minimalisere blødningsrisikoen.

Reinstrup anser at alle pasientene fikk korrekt overvåkning postoperativt etter anleggelsen av ICP-sensoren og biopsien. Når det tilkom nevrologiske symptomer, og spesielt ved høyt ICP, ble det tatt umiddelbare skritt for å behandle blødningskomplikasjonene.

Sakkyndig angir at kontrollopplegg er ulikt ved ulike institusjoner, men at kontrollopplegget ved OUS, Rikshospitalet fulgte samme retningslinjer som ved deres senter.

Om hvilken risiko og belastning deltakerne i studien ble utsatt for, angir Reinstrup at den stereotaktiske biopsi er mest undersøkt med hensyn til komplikasjoner, og at den kan sidestilles med åpen biopsi med innlegging av ICP-måler.

Når det gjelder hvilke komplikasjoner en kan forvente ved hjernebiopsi, viser sakkyndig Reinstrup til hva Rochester Medical Center skriver i sin veiledning om stereotaktisk biopsi. Det angis der at den største risikoen er blødning fra svulsten eller hjernen forårsaket av biopsinålen, og at andre risikoer kan være hodepine fra biopsistedet, infeksjon og krampeanfall. Reinstrup angir at blødningene generelt sett oppstår umiddelbart etter inngrepet, men at pasienter kan sivblø og at de altså ikke trenger å bli symptomgivende før senere. Blødninger etter biopsi vil generelt sett komme innen to timer etter biopsier, men asymptomatiske blødninger er hyppige, og blødning er også sett 17 dager etter biopsi i en studie.

Når det gjelder sakkyndig Reinstrup sin vurdering av selve forskningsprosjektet, viser han til at årsaken til NPH stadig er en gåte, og at hjernebiopsier tidligere har vært brukt i den alminnelige vurdering av NPH og stadig anvendes i forskningen omkring NPH. Ut fra et forskningsperspektiv, anser sakkyndig at det er av stor verdi å utføre en studie som denne. Reinstrup angir at den potensielle verdien som følge av dette forskningsprosjektet kan være meget stor i fremtiden, men at det på nåværende tidspunkt ikke vites. Videre angir Reinstrup at det for den enkelte pasient ikke er noen fordel av å delta i prosjektet når det gjelder den molekylærgenetiske delen av studien, mens trykkmålingen i hjernen bidrar til å klarlegge den enkeltes pasient behov for shunt.

Sakkyndig angir at pasienter som ikke bør inkluderes i denne studien er pasienter med koagulopati, pasienter som står på blodfortynnende behandling/kortikosteroider og pasienter som er diabetikere.

OUS sine kommentarer til tilsynssaken og sakkyndigrapportene

Prosjektleder professor Per Kristian Eide, og avdelings-/klinikkledelse samt direktør for forskning, innovasjon og utdanning har på vegne av OUS som forskningsansvarlig,  kommet med en rekke kommentarer til tilsynssaken og de sakkyndiges uttalelser, som gjennomgås nærmere i det følgende:

Brev av 18. januar 2014 fra prosjektleder

I brevet angir Eide blant annet at ny forskning har ført til at så vel ”voksenvannhode” (NPH) som idiopatisk intrakranial hypertensjon (IIH) kan sees på som hjernevevssykdommer, og ikke sykdommer som kun er knyttet til forstyrrelse av hjernevæskesirkulasjonen. Det vises til at behandlingen av NPH (shuntkirurgi) har vært uendret siden NPH ble beskrevet i 1965, og at shuntkirurgi har stor komplikasjonsrisiko. Riktig pasientseleksjon til inngrepet er viktig, og det er særlig viktig å identifisere de som ikke har nytte av shuntkirurgi. Videre angir Eide at disse sykdommene har ukjent årsak, og at målet med forskningen er å bringe frem forståelse for sykdommene som kan bane veien for medikamentell behandling. Det vises til at kollegaer i Finland og Danmark har erkjent verdien av hjernevevsprøver ved NPH, og at de har gjennomført slik biopsitaking på hundrevis av pasienter.

Videre har professor Eide følgende kommentarer til de sakkyndige uttalelsene fra Jörgen Elfverson og Peter Reinstrup, vedrørende:

• Hvorvidt det forelå indikasjon for ICP-måling
  Det vises til sakkyndig Elfversons uttalelse om at det så vidt sakkyndig vet, ikke finnes noen vitenskaplig basert retningslinje vedrørende ICP-måling. Professor Eide anfører at nevrokirurgi er et relativt ungt fag og at mye av dagens kunnskap er basert på erfaring. Det har likevel vært en vitenskapelig tilnærming til forhøyet ICP og ICP-måling ved nevrokirurgisk avdeling ved Rikshospitalet.
  
  Videre viser Eide til at sakkyndig Reinstrup angir at CT av hjernen alltid viser relativt store ventrikler. Det anføres at dette ikke er riktig ved ”voksenvannhode” (NPH). Eide angir at dersom det var slik at de radiologiske og kliniske funnene alene kunne avklare hvilke pasienter som hadde nytte av shuntbehandling, så ville det ikke være behov for tilleggsundersøkelser som ICP-bølgemåling. Disse undersøkelsene gjøres nettopp fordi shuntbehandling innebærer stor risiko, og det ikke finnes noen enkel ikke-invasiv metode som sikkert angir hvilke pasienter som vil ha nytte av shuntoperasjon.
  
  Reinstrup har også angitt at en av pasientene ikke hadde klassiske symptomer på NPH. Eide sier at det av og til kan være komplekse forhold omkring en pasient med tanke på om utredning av mulig NPH gjøres eller ikke. Han viser til at diagnosen NPH var reist som en mulig årsak til den aktuelle pasientens plager over en årrekke, tilstanden hadde forverret seg og utredning av NPH fremsto som pasientens siste utredningsforsøk. Eide viser også til at svaret etter hjernebiopsien pekte i retning av at pasienten hadde en behandlingstrengende NPH.

• Risiko ved ICP-måling
  Når det gjelder sakkyndig Elfversons vurdering av at det er lav risiko for hjerneblødning ved ICP-måling, anføres det at man er enig med sakkyndig i dette; samtidig som det understrekes at lav risiko, ikke betyr null risiko. Det vises til en rekke studier, og at man ut fra en totalvurdering av disse, har angitt risiko for alvorlig komplikasjon ved ICP-måling til å være 1 – 2 %.

• Risiko ved hjernebiopsi
  Om risiko for hjerneblødning ved hjernebiopsi, angir Eide at det er vanskeligere å anslå fordi litteraturen er mer sparsom og teknikkene varierer. Begge sakkyndige baserer seg på erfaringen med stereotaktisk biopsi fra hjernesvulster eller infeksjoner i hjernevevet. Sakkyndig Reinstrup har angitt at risiko for blødning etter stereotaktisk biopsi er omtrent 5 %, og risikoen for død omtrent 1 %.
  
  Eide angir at svulstvev og vev med infeksjon begge har økt blødningstendens, og han anfører at det derfor er mer relevant å basere risikovurderingen på studier der biopsi er tatt som ledd i utredning av demens og andre degenerative tilstander, og viser til at dette var indikasjonen for den aktuelle forskningsstudien. Videre viser Eide til to studier der metoden for hjernebiopsi var tilsvarende den som ble brukt i deres studie. I den danske studien er det angivelig ikke rapportert om komplikasjoner, mens de i Finland har angitt en ”management mortality” på 0,6 %. Eide viser også til tre studier der størrelsen på biopsien var 0,5 - 1 cm3, og altså mer omfattende enn den som ble brukt ved OUS. Eide angir at det likevel er mer relevant å sammenlikne med denne enn med stereotaktisk biopsi på hjernesvulster eller infisert hjernevev. Ut fra disse resultatene var vurderingen av risikoen for alvorlig komplikasjon med deres teknikk på 1 – 2 %, dersom det kun skulle tas biopsi. I det aktuelle forskningsprosjektet ble imidlertid biopsien gjort som en del av en annen prosedyre, nemlig ICP-måling med en ICP-sensor eller via et ventrikkeldren.

• Risiko ved kombinert ICP-måling og hjernebiopsi
  Eide angir at det ikke er slik at risikoen for blødning er lik summen av henholdsvis risiko ved ICP-måling alene og risiko ved biopsi alene. Det anføres at en del av risikoen ved biopsi tas ut i prosedyren ved ICP-måling. Dette er bakgrunnen for at tilleggsrisikoen ved å ta biopsi var anslått til å være ”liten”, noe som i praksis innebar en risiko på rundt 1 %. Risiko for alvorlig komplikasjon ved ICP-måling er 1 – 2 %. Total risiko for den kombinerte prosedyren ICP-måling pluss biopsi, lå derfor i området 2 – 3 %. Eide viser til at nevrokirurg Ville Leinonen ved universitets-sykehuset i Kuopio var enig i denne risikovurderingen hvor total risiko lå på 2 – 3 %, og hvorav risiko ved ICP-måling var 1 – 2 %.

• Årsaken til blødning hos de to pasientene
  Det anføres at det ikke er riktig av sakkyndig Elfverson å konkludere med at blødningen skyldtes biopsien. Eide mener at det korrekte er at blødningen skyldtes prosedyren som ble gjennomført, og at det er uavklart hvilken betydning biopsien i seg selv har hatt. Mulige årsaker til blødningene angis å være selve biopsien, plasseringen av ICP-sensor eller ventrikkeldren i vevskanal med sårflate, kombinasjon av disse to og/eller alder hos begge pasientene, som øker den generelle blødningstendensen.

• Hvor stor risiko og belastning deltakerne i studien ble utsatt for
  Det vises til sakkyndig Elfverson sin uttalelse om at risikoen for alvorlige komplikasjoner ved hjernebiopsi som oftest er angitt til 1 – 3 %, og at risikovurderingen var i underkant når OUS anga at risikoen for hjerneblødning var under 1 %. OUS anfører at den samlede risiko er 2 – 3 %, og at neste spørsmål da blir om en samlet risiko på 2 – 3 % kan forsvares. Eide anfører at det riktigste er å se på totalrisiko, som er bestemt av summen av risiko knyttet til sykdommen, utredningen og behandlingen. På bakgrunn av betraktningene om total risiko, angir professor Eide at den beregnede risikoen på 2 – 3 % kan forsvares ut fra at prognosen for de aktuelle sykdommene er svært alvorlig, og at risikoen ved dagens behandling er høy. Det understrekes at målet med utredningen var å identifisere de pasientene som ville ha gevinst av shuntbehandling, og unngå kirurgisk behandling av dem som ikke har utsikter til bedring etter slik behandling.

• Hvor stor den vitenskapelige gevinsten av forskningsprosjektet var, vurdert opp mot den potensielle risikoen for deltakerne ved biopsitakingen
  Det vises til at sakkyndig Elfverson angir at nytten for den deltakende pasienten var liten eller ingen, og at den eventuelle nytten ikke kunne kompensere for risikoen.
  
  Eide angir at det ikke er riktig at vevsprøven ikke hadde en medisinsk begrunnelse, og viser til at vevsprøvene kan sees på som en del av en utredning av pasienter med kompleks og uavklart hjernesykdom. Han viser videre til at de aktuelle pasientene hadde alvorlig hjernesykdom av uklar årsak, og at ICP-bølgemålingene er klinisk rutine som bidrar til mer treffsikker utvelgelse av pasienter for shuntkirurgi, slik at man unngår unødvendig operasjon hos pasienter som ikke vil bli bedre av en shuntoperasjon. Eide angir videre at økt forståelse av sykdommene er nødvendig for å behandle pasientene bedre i fremtiden, og at biopsi er nødvendig for å bestemme omfanget av hjerneskade, type hjerneskade og avgjøre om det foreligger andre former for demens. Han angir at den kliniske konsekvensen av biopsi er å bestemme om operasjonsindikasjon foreligger, og om det er indikasjon for reoperasjon ved spørsmål om shuntsvikt.

• Hvorvidt det er pasienter som bør ekskluderes fra deltakelse i forskningsprosjektet, og i så fall hvilke pasienter og hvorfor
  Det vises til at sakkyndig Elfverson har angitt at prosjektet bør revurderes med hensyn til hjernebiopsiene. Eide viser til at det de siste årene har vært økende fokus på bruk av hjernebiopsi som klinisk rutine ved utredning og forskning på demens, og at flere forfattere har tatt til orde for økt bruk av hjernebiopsi som klinisk rutine. Han viser til flere studier, og peker på at dette dreier seg om sykdommer med alvorlig prognose.

• Eventuelle andre forhold av betydning
  Det pekes på at sakkyndig Elfverson viser til at individets rettigheter (sikkerhet) skal gå foran samfunnets nytte i henhold til prinsippene i Helsinkideklarasjonen. Eide angir at pasientens sikkerhet har vært satt i fokus i dette forskningsprosjektet, og at aldersgrensen ble senket etter den første blødningen samt at studien ble stanset av ham etter den andre blødningen. Han viser videre til han etter dette foretok en nøye gjennomgang av måten biopsien ble tatt på, foreslo å endre metoden for biopsitaking til biopsi under mikroskop og at prosjektet ble stanset etter Statens helsetilsyn sin anmodning om redegjørelse av 5. november 2012.
  
  Eide viser også til at Helsinkideklarasjonen i artikkel 5 angir at medisinske fremskritt er basert på studier som involverer mennesker, og at populasjoner som er underrepresentert i medisinsk forskning, bør få mulighet til å delta i forskning. Videre viser han til artikkel 7 og 8, som angir at formålet med forskning bør være å forstå sykdomsårsak samt at medisinsk praksis og forskning alltid vil være forbundet med risiko.

Brev av 20. januar 2014 fra direktør for forskning, innovasjon og utdanning ved OUS

I brevet fra direktør Erlend B. Smeland angir han på vegne av forskningsansvarlig at man særlig vil gjøre oppmerksom på et forhold som man ikke ser at de to sakkyndige har kommentert spesifikt: Biopsiene som er tatt i forskningsøyemed, er tatt som tillegg til et diagnostisk inngrep (ICP-måling). OUS mener at det er vesentlig å få frem at tilleggsrisikoen for en biopsi som tas i forbindelse med et annet inngrep på hjernen, er lavere enn om prosedyren ville vært utført som et eget inngrep. Videre angis at dette forhold også var viktig for vurderingen av forsvarligheten av forskningsprosjektet.

Brev av 20. januar 2014 fra avdelings-/klinikkledelsen ved klinikk for kirurgi og nevrofag ved OUS

I brevet angir klinikkleder Olav Røise, avdelingsleder Sissel Reinlie, seksjonsoverlege Wilhelm Sorteberg og forskningsleder Leif Gjerstad ved OUS at prosjektet var velbegrunnet og godkjent både innad i sykehuset og av REK. Videre angis det at prosjektet ble gjennomført på en nøyaktig og samvittighetsfull måte.

Når det gjelder at de uventede hendelsene kun ble meldt i sykehusets interne avvikssystem og manglende varsling til tilsynsmyndighetene, vises til det at avdelingsleder har beklaget dette, og at man har brukt erfaringene til å legge vekt på særskilte meldekrav for komplikasjoner knyttet til forskningsprosjekter.

Videre angir ledelsen det at det er krevende å informere godt om alvorlige komplikasjoner som skjer svært sjelden, og der behandling har potensiell stor nytte. Det angis at forskning på eldre pasienter og pasienter med nedsatt kognitiv funksjon representerer en spesiell utfordring, og at man har gjennomgått dette. Til slutt angis det at OUS anser det som uheldig og ukorrekt at det i media har vært hevdet at prosjektleder har vært eneansvarlig for gjennomføringen av prosjektet.

Ytterligere opplysninger fra forskningsansvarlig

I møtet den 25. august 2014 med avdelingsleder Sissel Reinlie, seksjonsoverlege Wilhelm Sorteberg, prosjektleder Per Kristian Eide m.fl. fra OUS, Rikshospitalet, presenterte Eide blant annet følgende opplysninger, som senere ble oversendt skriftlig:

• Risikoberegning
  Eide anga at blødningsrisikoen er på under 1 % ved den form for biopsi som ble tatt i det aktuelle forskningsprosjektet. Han påpekte videre at en del av risikoen i forskningsprosjektet var tatt ut da biopsi ble tatt samtidig med annet nødvendig inngrep i forbindelse med ICP-måling, som ifølge litteraturen i seg selv hadde en tilleggsrisiko. Bakgrunnen for at denne tilleggsrisikoen ble vurdert å være liten (det vil si 1 % eller lavere), var diskusjoner med kolleger i Finland og Danmark samt deres forskningsbaserte og publiserte resultater. Eide påpekte også at uttrykket ”minimal” risiko ikke hadde blitt brukt ovenfor pasienter eller i informasjonsskriv.
  
  Videre påpekte Eide at risikoen ved den form for hjernebiopsi som ble benyttet i forskningsprosjektet, var lavere enn for stereotaktisk biopsi. Dette skyldes at metoden er mer skånsom ettersom biopsien tas fra hjernens overflate i stikkanalen der ICP-måler ble lagt inn. Eide anga også at de to sakkyndige sine vurderinger inneholdt flere feil:

• de sakkyndige har ikke tatt høyde for at biopsien ble tatt samtidig med ICP-måling
• risikoen ved biopsien er feilvurdert ettersom metoden stereotaktisk biopsi er lagt til grunn
• sakkyndig Reinstrup sammenligner ICP-måling med stereotaktisk biopsi, men ICP-måling innebærer ikke en så høy risiko
• Eides kommentarer til redegjørelsen av 21. november 2012

Eide anga at hans redegjørelse av 12. november 2012 til Statens helsetilsyn var basert på en feil statistisk antakelse. Resultatene fra en kvalitetsstudie som avdelingen har gjort etter dette, viste at det forelå intrakraniell blødning etter ICP-måling alene hos 1,2 % av pasientene.

• Eides vurdering av hvorfor pasient nr. 1 utviklet infarkt/blødning
  Eide mente at det var uforståelig at selve hjernebiopsien skulle kunne gi et hjerneinfarkt, og anga at man ved nevrokirurgisk avdeling hadde sett slike hjerneinfarkter etter ICP-måling.

• Informasjon om risiko
  Eide viste til en studie som viser at pasienter kan ha store problemer med i etterkant å huske hva de fikk av informasjon forut for deltakelse i operasjon/forskningsprosjekter. Det ble også vist til at to pasienter på egen hånd har gått ut og sagt seg meget fornøyd med informasjonen de hadde fått av Eide i forbindelse med forskningsprosjektet.

• Nytteverdi av vevsprøven
  Eide viste til at forskningsprosjektet ble startet etter diskusjoner med kolleger i Finland og Danmark, og at biopsi er implementert som klinisk rutine i Kuopio. Videre angis det at det ikke ble ansett naturlig å fremheve nytteverdien i REK-søknaden eller i informasjonsskrivet til pasientene for ikke å skape gale forventninger, og at funnene ved hjernebiopsiene hos de tre pasientene som fikk komplikasjoner kunne ha fått betydning for videre behandling av pasientene.

• ICP-måling
  Når det gjelder ICP-måling, ble det vist til en rapport fra NeuroPoint Alliance som er meget positiv til den metoden som praktiseres ved OUS (ICP-bølgemåling).

Statens helsetilsyns vurderinger

Om forsvarlighetskravet

Det er et grunnleggende krav til helsetjenesten at den helsehjelpen som ytes er faglig forsvarlig. Dette kravet er nedfelt i spesialisthelsetjenesteloven § 2-2 om virksomhetens plikt til å tilby pasientene forsvarlige helsetjenester. Kravet om forsvarlighet innebærer at den/de ansvarlige for virksomheten må organisere og tilrettelegge for at helsepersonellet kan utøve sin virksomhet på en forsvarlig måte.

Forsvarlighetskravet er forankret i anerkjent fagkunnskap, faglige retningslinjer og samfunnsetiske normer. At helsehjelpen skal være forsvarlig innebærer videre at standarden på helsetjenester skal ligge på et visst nivå. Ikke ethvert avvik fra god medisinsk praksis vurderes som uforsvarlig. Det må foreligge et relativt klart avvik fra god praksis før helsehjelpen anses som uforsvarlig.

Når det gjelder forskning, er det et grunnleggende prinsipp at forskningen skal utøves forsvarlig. Kravet om forsvarlighet fremgår av bestemmelsen i helseforskningsloven § 5. Kravet innebærer at forskningen må utføres slik at etiske, medisinske og vitenskapelige forhold ivaretas. Deltakernes menneskerettigheter skal respekteres, og hensynet til deltakernes velferd skal gå foran vitenskapens og samfunnets interesser. Dette følger også av Helsinkideklarasjonen av 1964, der de etiske prinsippene for hvordan forskning skal gjennomføres er nedfelt.

God praksis for utredning og behandling av normaltrykkshydrocephalus (NPH)

Normaltrykkshydrocephalus (NPH) – ”voksenvannhode” – er en tilstand kjennetegnet av sykelig forstørrede hulrom (ventrikler) i hjernen, med normalt åpningstrykk ved lumbal punksjon. NPH skiller seg fra obstruktiv/ikke-kommuniserende hydrocephalus ved at det ved NPH ikke er et strukturelt passasjehinder for cerebrospinalvæsken (CSF). Man skiller mellom NPH der årsaken er ukjent (idiopatisk NPH), og der årsaken til NPH er annen sykdom (sekundær NPH). Forekomsten av henholdsvis idiopatisk og sekundær NPH er ca. 50 – 50 %. Idiopatisk NPH er mer vanlig hos voksne over 60 år.

De klassiske tre symptomene (”triaden”) på NPH, er kognitiv svikt, gangforstyrrelse og urininkontinens. Siden dette kliniske syndromet er potensielt reversibelt ved nevrokirurgisk behandling, er det viktig å finne frem til pasienter som kan ha NPH og gjøre en adekvat diagnostikk av disse. Et problem er at symptomer som for eksempel urininkontinens er et ganske vanlig forekommende symptom blant mange eldre pasienter, og dette gjør at det er nødvendig å utelukke andre mulige årsaker til symptomene for å bekrefte mistanken om NPH, og for å identifisere pasienter som sannsynligvis vil ha nytte av nevrokirurgisk behandling.

Som ledd i undersøkelsen er det viktig med en detaljert sykehistorie med spesifikk oppmerksomhet mot gangforstyrrelser, vannlatingssymptomer og kognitiv svikt. Videre er det viktig med en grundig evaluering av pasientens gange. Laboratorieprøver er vanligvis til liten hjelp, mens billeddiagnostikk av sentralnervesystemet er avgjørende for å utelukke andre diagnoser. CT eller MR av hjernen bør tas av pasienter med mistanke om NPH for å utelukke annen sykdom, men billeddiagnostikk er ikke tilstrekkelig for å diagnostisere NPH.

Pr. i dag foreligger det imidlertid ikke faglig konsensus med hensyn til diagnostisering av NPH og seleksjon av pasienter for nevrokirurgisk behandling. Dette tilsier at det kan være noe ulik praksis ved de nevrokirurgiske avdelingene ved ulike sykehus, og fra land til land.

Behandlingen av NPH vil gjerne være innleggelse av en mekanisk shunt for å lede bort cerebrospinal væske og derigjennom forhindre opphopning av cerebrospinalvæske i hulrommene (ventriklene) av hjernen.

Alle operasjoner innebærer en viss risiko, og ved nevrokirurgiske inngrep vil det være en særlig risiko for alvorlige komplikasjoner. Siden innleggelse av shunt er et invasivt tiltak, og det er uklart hvem som vil ha best effekt av dette, anbefales gjerne ytterligere bekreftende undersøkelser slik som tapping av væske (”lumbar tap test”), infusjonstester og intrakraniell trykkmåling (ICP-måling). Andre mulige tester kan være måling av biomarkører i cerebrospinalvæsken (CSF) m.v. Testene kan være forbundet med ulike komplikasjoner som hodepine, hjernehinnebetennelse og en form for hjerneblødning (subduralt hematom).

ICP-måling er en anerkjent metode for utredning av hydrocephalustilstander. Målingen vil påvise eventuelt forhøyet intrakranielt trykk, som igjen vil si noe om det foreligger operasjonsindikasjon i en gitt situasjon. Ved OUS, Rikshospitalet benyttes det en spesiell teknikk med bølgemåling, som gir et mer presist undersøkelsesresultat enn ved bruk av vanlig ICP-måling som har vært standard utredningsmetode siden 1990-tallet. ICP-måling kan imidlertid også være forbundet med alvorlige komplikasjoner som hjerneblødning og hjerneslag.

Dette gjør at det er viktig at pasientene observeres med tanke på slike komplikasjoner etter supplerende diagnostiske tester.

Vurdering av utredningen og behandlingen av de tre pasientene med tanke på normaltrykkshydrocephalus (NPH)

De tre pasientene ble henvist fra andre institusjoner til OUS, Rikshospitalet på bakgrunn av mistanke om normaltrykkshydrocephalus (NPH). Det vurderes derfor å ha vært klinisk indikasjon for å utrede pasientene videre med tanke på NPH. Dette var også bakgrunnen for at de ble inkludert i forskningsprosjektet.

Av journalopplysningene fremgår det at de tre pasientene ble undersøkt av lege med tanke på typiske symptomer ved NPH, og at undersøkelsesfunnene ble sammenholdt med billeddiagnostikk. Den initiale delen av utredningen anses å være i samsvar med vanlig god praksis.

Videre fremgår det at pasientene ble innlagt ved OUS, Rikshospitalet for videre utredning med tanke på NPH. Ut fra de symptomer og funn de tre pasientene hadde, vurderes dette å være i samsvar med god praksis.

Både sakkyndig Elfverson og Reinstrup angir at det var indikasjon for å gjennomføre trykkmåling (ICP) hos to av disse pasientene som ledd i utredningen av NPH. Som det fremgår av ovenstående avsnitt, er dette en utredning som også er anbefalt internasjonalt for å ta nærmere standpunkt til hvilke pasienter som vil ha nytte av innleggelse av shunt. Det vurderes derfor som forsvarlig at disse to pasientene, som ledd i utredningen, fikk innlagt en ICP-måler.

Når det gjelder pasient nr. 3 angir sakkyndig Reinstrup at det ikke var indikasjon for å utføre NPH-diagnostikk, da pasienten ikke hadde klassiske symptomer på NPH. Sakkyndig Elfverson angir derimot at det ikke er feil å ha med trykkmåling som en del av vurderingen av pasienten. Samtidig vil ikke alle pasienter med NPH ha klassiske symptomer på tilstanden, og ICP-måling kan være med på å avklare om pasienten har NPH og bidra i vurderingen av om pasienten vil ha nytte av innleggelse av shunt. Selv om pasient nr. 3 ikke hadde klassiske symptomer på NPH, var det derfor etter Statens helsetilsyns vurdering forsvarlig å gjennomføre ICP-måling som ledd i utredningen av også denne pasienten.

Vurdering av oppfølgingen av pasientene ved OUS, Rikshospitalet etter at komplikasjonene oppsto

Sakkyndig Elfverson angir at de tre pasientene fikk adekvat oppfølging ved OUS, Rikshospitalet og etter utskrivningen derfra. Videre fremgår det at sakkyndig Reinstrup anser at alle pasientene fikk korrekt overvåkning postoperativt etter biopsitakingen og anleggelsen av ICP-måleren.

En gjennomgang av journalene viser at pasientene både ble adekvat fulgt opp rett etter operasjonen, og at det ble iverksatt nødvendige tiltak da det oppsto komplikasjoner i etterkant av innleggelse av ICP-måler og hjernebiopsitaking. Videre fremgår det av journalene at pasientene også etter at de ble utskrevet fra Rikshospitalet, ble forsøkt fulgt opp i samsvar med god praksis fra Rikshospitalet sin side.

Samlet gjør dette at OUS, Rikshospitalet sin oppfølging av pasientene etter at komplikasjonene oppsto vurderes som forsvarlig. 

Vurdering av årsaken til komplikasjonene

Både innleggelse av ICP-måler og det å ta hjernebiopsi kan være forbundet med alvorlige komplikasjoner som hjerneblødning. I sin redegjørelse av 18. juli 2014 har professor Eide fremlagt en oversikt over pasienter som har fått innlagt ICP-måler, som tilsier at 1,2 % av pasientene fikk komplikasjoner etter ICP-målingen alene. Videre skriver han at 2,7 % (3 av 112) av deltakerne fikk komplikasjoner etter den kombinerte prosedyren ICP-måling/biopsitaking, uavhengig av årsak.

Det er vanskelig å vurdere hvorvidt det var ICP-målingen, hjernebiopsien eller ICP-måling kombinert med hjernebiopsitaking som medførte at to av de tre pasientene fikk hjerneblødning. Likeledes er det vanskelig å vurdere hvilken/hvilke av faktorene som gjorde at den ene pasienten fikk hjerneinfarkt med blødning.

Sakkyndig Elfverson har angitt at blødningene hos to av pasientene skyldtes biopsien, ettersom blødning ifølge ham er sjeldent ved ICP-måling alene. Statens helsetilsyn legger imidlertid til grunn av studien som er foretatt ved OUS, Rikshospitalet viser at blødning forekom hos 1,2 % av pasientene som kun fikk innlagt ICP-måler. Videre har sakkyndig Reinstrup sammenlignet det å ta slik biopsi som i forskningsprosjektet eller å legge inn en ICP-måler, med det å ta en stereotaktisk biopsi. Etter Statens helsetilsyns vurdering er disse metodene for ulike til at man kan ta utgangspunkt i en risiko for blødningskomplikasjon på 7 % som ved stereotaktisk biopsi, slik Reinstrup angir i sin uttalelse.

Statens helsetilsyn legger imidlertid til grunn at hjerneblødningene hos pasient 2 og 3 var relatert til prosedyrene (innleggelse av ICP-måler og biopsi) som ble gjennomført i tilknytning til forskningsprosjektet. Det er også vanskelig å utelukke at hjerneinfarktet med påfølgende hjerneblødning hos pasient 1 var relatert til disse prosedyrene.

Vedrørende vitenskapelig indikasjon for forskningsprosjektet

Studier tyder på at ca. 60 % av pasientene som gjennomgår innleggelse av shunt som behandling for normaltrykkshydrocephalus (NPH), vil få bedret minst en av de følgende funksjonene: gangfunksjon, kognisjon og nedsatt funksjonsevne.

Samtidig viser studier at innleggelse av shunt er forbundet med komplikasjoner hos opptil 40 % av pasientene. Dette kan være alvorlige komplikasjoner som infeksjon, blødning, krampeanfall m.v. Forhold som grad av kognitiv svikt, forekomst av annen demenssykdom (for eksempel Alzheimers demens), årsaken til NPH, varigheten av symptomene, alder og kliniske utfall av sykdommen kan ha betydning for utfallet av shuntbehandlingen. Men det er fortsatt mye som er ukjent med hensyn til disse faktorene.

Det kan ikke anses som vanlig praksis å ta hjernebiopsi ved utredning av NPH, men der er gjennomført vitenskapelige studier der dette er gjort blant annet i Finland og Danmark. Det blir også tidvis foretatt hjernebiopsi i forbindelse med utredning av demens, og praksis for dette er økende.

Vurdering av om det var vitenskapelig indikasjon for å gjennomføre studien – herunder for å ta hjernebiopsi

Sakkyndig Elfverson angir at de problemstillinger og hypoteser som tas opp i

forskningsprosjektet, er adekvate og av interesse for forståelsen av hydrocephalus og andre tilstander med forstyrret sirkulasjon av hjernevæsken, årsaker og behandling.

Sakkyndig Reinstrup mener at det ut fra et forskningsperspektiv er av stor verdi å utføre en studie som denne. Han viser han til at årsaken til NPH stadig er en gåte, og at hjernebiopsier tidligere har vært brukt i den alminnelige vurdering av NPH og stadig anvendes i forskningen omkring NPH.

Begge de sakkyndige angir således at det har vært god forskningsmessig indikasjon for forskningsprosjektet. REK har også angitt at det var forskningsmessig indikasjon for studien, inkludert biopsitakingen.

Statens helsetilsyn har lagt vekt på at normaltrykkshydrocephalus (NPH) har en alvorlig prognose, at innleggelse av shunt er forbundet med komplikasjonsrisiko, og at det er pr. i dag uklart hvilke av pasientene med NPH som har tilstrekkelig nytte av shuntinnleggelse.

Forskning på en sårbar pasientgruppe som denne, er utfordrende. Det er likevel viktig å forske på slike grupper for å få frem ny kunnskap, som på sikt kan bedre behandlingstilbudet også for slike pasientgrupper. Dette gjør at det vurderes som positivt at dette forskningsprosjektet i utgangspunktet ble igangsatt.

Statens helsetilsyn vurderer derfor at det er vitenskapelig indikasjon for å gjennomføre forskningsprosjektet, inkludert biopsitaking fra hjernen.

Vedrørende forskning der pasienter kan bli påført alvorlig skade

Vedrørende samtykkekompetanse

God praksis vedrørende forskning der pasienter kan bli påført alvorlig skade

Forskning der pasienter kan bli påført alvorlig skade, reiser særskilte forskningsetiske problemstillinger og kompliserer vurderingen av om forskningen kan anses forsvarlig. Statens helsetilsyn har derfor innhentet en uttalelse fra De nasjonale forskningsetiske komiteer (NEM) vedrørende forskning der det er risiko for at pasienter kan bli påført alvorlig skade. NEM har i sitt svar til Statens helsetilsyn av 15. august 2014 angitt følgende kategorisering av risiko-nytte-vurderinger for prosjekter som kan forvolde alvorlig skade:

1. Individuell nytte og risiko står i et rimelig forhold, slik at forskningen er forsvarlig.
2. Individuell nytte og samfunnsnytte til sammen (men ikke individuell nytte alene), står i et rimelig forhold til risiko. Slik forskning kan være forsvarlig, men vil typisk nok kunne være kontroversiell.
3. Risiko overgår individuell nytte og samfunnsnytte til sammen, og står ikke i et rimelig forhold. Forskningen er uforsvarlig.

I brevet av 15. august 2014 angir NEM videre:

”Dersom deltakerne i et forskningsprosjekt er samtykkekompetente, kan risiko utover ”minimal” eller ”ubetydelig” risiko aksepteres. I utgangspunktet tenker man seg da en proporsjonalitetsvurdering hvor risikoen deltakerne utsetter seg for, står i forhold til utsiktene til direkte nytte for deltakerne. Det er derfor like viktig å beskrive sannsynligheten for direkte nytte i et konkret prosjekt, som risikoen i prosjektet. Forsvarlighetsvurderingen hviler nettopp på at man har så gode vurderinger som mulig av både risiko og nytte. Samtidig vil det være slik at den eventuelle direkte nytten i prosjektet trolig bare vil tilfalle noen og ikke alle. Og omvendt gjelder det at de eventuelle skadelige følgene av å delta i prosjektet, sannsynligvis rammer dem som ikke samtidig får en gevinst. Nettopp derfor er det svært viktig at både nytte og risiko kommuniseres klart og tydelig i slike prosjekter, slik at samtykket kan sies å være informert.

Forskning som ikke har utsikter til direkte nytte for den samtykkende deltaker, kan også være forsvarlig ut fra gjeldende forskningsetikk og lovverk. I tilleggsprotokollen til Oviedo konvensjonen fremgår det at slik forskning kan godtas hvis ”the research entails no more than acceptable risk and acceptable burden for the research participant”, artikkel 6.2. Dette fremkommer mer ”indirekte” i Helseforskningsloven og Helsinkideklarasjonen som isteden definerer spesielle krav til forskning på personer uten samtykkekompetanse. Indirekte må man da kunne slutte at i forhold til deltakere som kan samtykke, så kan høyere risiko enn minimal/ubetydelig være forsvarlig, til tross for manglende utsikter til nytte. De tre viktige forskningsetiske dokumentene gir liten veiledning på hvor mye utover minimal risiko som kan aksepteres.”

Vurdering av hvorvidt forskningsprosjektet er forsvarlig

Det fremgår at det har vært gjort en vurdering av forskningsmessig nytte versus risiko for deltakerne i forskningsprosjektet, og det fremgår også at prosjektleder Eide og OUS initialt kom til at dette forholdet var akseptabelt. Denne vurderingen fremstår som relevant ut fra beregningen av mulig risiko, som ble ansett som liten. Det fremgår videre at forskningsprosjektet ble stanset da det tilkom alvorlige komplikasjoner hos tre av pasientene, og metoden for biopsitaking ble endret slik at risikoen for komplikasjoner er ytterligere redusert, til i underkant av 1 %. Vi vurderer derfor at forskningsansvarlig og prosjektleder før oppstart av forskningsprosjektet gjorde relevante vurderinger av risiko og forsvarlighet.

Professor Eide har anført at biopsien har en diagnostisk nytteverdi for pasientene. Han angir at en biopsi kan fastslå omfanget av pasientens hjerneskade/demenstilstand, og typen hjerneskade kan bestemmes og at det kan fastslås om det foreligger andre former for demens. Dette vil igjen bestemme om det foreligger indikasjon for shuntoperasjon, eventuelt reoperasjon ved shuntsvikt. Eides anførsel om diagnostisk nytteverdi av biopsien har ikke vært formidlet til deltakerne i forskningsprosjektet frem til studien ble stanset. Dette er begrunnet med at eventuell nytteverdi av biopsitakingen ikke skulle bli tillagt overdreven vekt av pasientene ved vurderingen av om de ønsket å delta i prosjektet.

I den skriftlige informasjonen om forskningsprosjektet ble pasientene altså gjort oppmerksom på at deres individuelle nytte av forskningsprosjektet ikke var til stede i første omgang. Samtidig fremgikk det at det på sikt kunne være viktig for pasienter med samme tilstand at denne forskningsstudien ble gjennomført.

Sakkyndig Elfverson og sakkyndig Reinstrup angir at de vurderer den potensielle nytteverdien av hjernebiopsiene for disse pasientene som ikke særlig stor.

Statens helsetilsyn legger til grunn at biopsiene er tatt i forskningsøyemed, og at de ikke er ment å ha diagnostisk nytteverdi for den enkelte pasient/deltaker.

Med utgangspunkt i dette, vurderes dette forskningsprosjektet som det NEM kaller forskningsprosjekt kategori 2: Det vil si et forskningsprosjekt der individuell nytte og samfunnsnytte til sammen (men ikke individuell nytte alene), står i et rimelig forhold til risiko. Som NEM påpeker, kan et slikt forskningsprosjekt være forsvarlig, men vil typisk sett kunne være kontroversiell.

Det fremgår av redegjørelsen fra NEM at det kan være akseptabelt med en risiko utover ”minimal” eller ”ubetydelig” for tilstrekkelig informerte pasienter som er samtykkekompetente. Det kan ikke sies generelt hvor mye utover minimal risiko som kan aksepteres, og dette må vurderes konkret. Pasientene må gjøres kjent med hvilke komplikasjoner de risikerer, og hvor alvorlig konsekvensene kan være dersom de får en slik komplikasjon. Først når en samtykkekompetent pasient vet hvilken risiko de påtar seg ved deltakelse i et forskningsprosjekt, kan de foreta en kvalifisert vurdering av om dette er noe de ønsker å gjennomføre.

Kravet til god og dekkende informasjon om mulige komplikasjoner gjelder uavhengig av hvor stor den potensielle risiko er; nettopp fordi det kan være vanskelig å anslå tilstrekkelig sikkert og eksakt hvor stor en risiko er for bestemte typer komplikasjoner, er det viktig at pasientene i hvert fall er informert om hvilke komplikasjoner som kan oppstå samt hvor alvorlig det kan være for den enkelte som får slike komplikasjoner.

Eksempelvis skulle pasientene i dette forskningsprosjektet vært informert om at deltakelse i studien kunne innebære risiko for hjerneblødning og infeksjon i sentralnervesystemet, og at selv om slike komplikasjoner er sjeldne, kan de være livstruende og føre til alvorlige fysiske og/eller psykiske handikap.

Forutsatt at kravet til informasjon og innhenting av informert samtykke ivaretas, vurderer imidlertid Statens helsetilsyn at forskningsprosjektet har god vitenskapelig indikasjon, og at forholdet mellom individuell/samfunnsmessig nytte og risiko er rimelig, slik at forskningen er forsvarlig.

Flere pårørende til deltakere i forskningsprosjektet har stilt spørsmål ved om pasientene var samtykkekompetente. For én deltaker har også Norsk pasientskadeerstatning satt spørsmålstegn ved samtykkekompetansen.

God praksis for vurdering av samtykkekompetanse

Hvem som har samtykkekompetanse er regulert i helseforskningsloven § 17. Samtykkekompetansen kan bortfalle dersom forskningsdeltakeren på grunn av fysiske eller psykiske forstyrrelser, senil demens eller psykisk utviklingshemming åpenbart ikke er i stand til å forstå hva samtykket omfatter, jf. pasientrettighetsloven § 4-3 andre ledd, jf. helseforskningsloven § 17 andre ledd.

Hvorvidt personer har kompetanse til å samtykke til deltakelse i forskningsprosjekter må vurderes konkret for hver deltaker, og er avhengig av deltakerens individuelle fysiske og psykiske forutsetninger for å forstå konsekvensen av samtykket. Dersom personen åpenbart ikke er i stand til å forstå hva forskningsprosjektet innebærer og hva et samtykke vil omfatte, det vil si tiltakets art og de nærmere implikasjoner av dette, vil vedkommende ikke ha samtykkekompetanse.

I veilederen til helseforskningsloven er det angitt at det i utgangspunktet må være helsepersonell i klinisk virksomhet som vurderer hvorvidt personen har kompetanse til å samtykke til deltakelse i et forskningsprosjekt. Helsepersonell i klinisk virksomhet vil normalt ha lang erfaring med denne type vurderinger. Videre vil de gjerne allerede være kjent med pasientens sykehistorie, og dermed ha de beste forutsetninger for å foreta en forsvarlig vurdering av samtykkekompetansen.

Vurdering av pasientenes samtykkekompetanse

Det fremgår av journalene at de tre pasientene var beskrevet til å ha nedsatt kortidshukommelse. De hadde således tegn til kognitiv svikt.

Normaltrykkshydrocephalus (NPH) er forbundet med symptomer som vannlatings- og gangforstyrrelser og kognitiv svikt. Det er imidlertid viktig å presisere at kognitiv svikt er et vidt begrep, og at pasienter vil kunne ha ulik grad av kognitiv svikt. Videre er det viktig å være oppmerksom på at det kreves betydelig grad av kognitiv svikt for at man skal kunne anses ikke å være samtykkekompetent. Det at de tre pasientene hadde vansker med kortidshukommelsen, er derfor ikke ensbetydende med at de ikke hadde samtykkekompetanse. Videre er det viktig å være oppmerksom på at en samtykkekompetansevurdering vil kunne endres over tid, i samsvar med utvikling av pasientens kognitive svikt. En samtykkekompetansevurdering vil derfor måtte vurderes ut fra pasientens aktuelle kognitive tilstand, og i samsvar med hvordan denne endres over tid.

Vurdering av samtykkekompetanse hos pasienter med kognitiv svikt kan være krevende. Når Statens helsetilsyn i ettertid skal vurdere om pasientene var samtykkekompetente på tidspunktet for inklusjon i forskningsprosjektet, har vi lagt vekt på at alle pasientene hadde samtykket til helsehjelpen de i utgangspunktet skulle motta. Ved gjennomgang av journalene, kan vi ikke se at helsepersonellet som var involvert i diagnostikken og behandlingen av de tre pasientene, har beskrevet forhold ved pasientene som tilsier at de var så kognitivt svekket at de, helt eller delvis, manglet samtykkekompetanse. Det legges derfor til grunn at alle de tre pasientene ble vurdert som samtykkekompetente på tidspunktet for inklusjon i forskningsprosjektet.

Videre fremgår det av dokumenter oversendt fra OUS Rikshospitalet at både pasient nr. 1, 2 og 3 har signert skjema der de samtykket til å delta i forskningsprosjektet.

Vedrørende informert samtykke

God praksis for innhenting av informert samtykke

Det foreligger internasjonale, grunnleggende prinsipper for forskningsetikk. Prinsippene er blant annet nedfelt i Verdens legeforenings Helsinkideklarasjonen av 1964. Av deklarasjonens artikkel 22 fremgår følgende:

”Ved forskning på mennesker, må forsøkspersonene gis fyldigstgjørende informasjon om formål, mål, metoder, finansieringskilder, interessekonflikter, forskerens institusjonstilhørighet, forventede fordeler og mulige risikoer i forbindelse med studien, og det ubehag den kan medføre. Forsøkspersonen skal gjøres kjent med sin rett til ikke å delta i studien og til på et hvilket som helst tidspunkt å trekke tilbake et gitt samtykke uten frykt for negative konsekvenser. Etter å ha forvisset seg om at forsøkspersonen har forstått informasjonen, skal legen sørge for å få hans eller hennes fritt avgitte samtykke, fortrinnsvis skriftlig. Dersom det ikke er mulig å få samtykket skriftlig, må det ikke-skriftlige samtykket dokumenteres og bevitnes.”

Av helseforskningsloven § 13 fremgår det at hovedregelen for forskningsdeltakelse er et informert, frivillig, uttrykkelig og dokumenterbart samtykke. Potensielle deltakere i forskning skal imidlertid bare tilbys å samtykke til deltakelse i prosjekter som er vurdert som forsvarlige, og forskningsdeltakeres eventuelle villighet til å akseptere risikofylt forskning skal ikke avgjøre denne vurderingen.

Deltakerinformasjonen må være relevant og sannferdig om hvem som vil ha nytte av prosjektet samt hvilken risiko og belastning deltakelsen innebærer. For prosjekter med kjent risiko for alvorlig skade representerer informasjon til deltakerne en spesiell utfordring, og det vil som hovedregel være nødvendig med både god skriftlig og muntlig informasjon slik at den potensielle forskningsdeltakeren gis tid og anledning til å fatte et frivillig og informert valg.

Helseforskningsloven § 13 tredje ledd regulerer tilfellene der det kan anses å være et avhengighetsforhold mellom deltakeren og den som ber om samtykke. Det fremgår av forarbeidene til helseforskningsloven (Ot. prp. nr. 74 2006-2007) på s. 158 at dette for eksempel kan være tilfelle der den som ber om samtykke fra pasienten også er pasientens behandlende lege. Imidlertid vil ikke alle pasient-behandler-relasjoner innebære et slikt avhengighetsforhold. Det er opp til REK å vurdere hvorvidt det foreligger et slikt avhengighetsforhold i forbindelse med godkjenning av prosjektet.

Gjennomgang av skjemaene for informasjon og samtykke til deltakelse i forskningsprosjektet

Statens helsetilsyn har gjennomgått informasjonen som er gitt vedrørende deltakelse i forskningsprosjektet. Deltakerne har mottatt skriftlig informasjon om studien gjennom skjemaet ”Forespørsel om deltakelse i forskningsprosjektet” samt ”kapitel A og B om utfyllende forklaring” til hva studien innebærer. Det foreligger ikke journal-dokumentasjon på den muntlige informasjonen som er gitt til pasient nr. 1, 2 og 3.

Det fremgår at det vært flere ulike versjoner av informasjonsskrivene over tid. Ingen av skjemaene er daterte, men de ulike versjonene er relatert til ulike søknader til REK om prosjektendring, som er daterte og godkjente av REK.

Skjemaet ”Forespørsel om deltakelse i forskningsprosjekt”

Ved gjennomgang av de ulike versjonene av ”Forespørsel om deltakelse i forskningsprosjekt”, fremgår følgende i begge versjonene tilknyttet endringer i prosjektbeskrivelse fra januar 2010 og mars 2012:

Under hva studien innebærer, fremgår det at man ønsker å ”ta prøve av hjernevæsken og en liten vevsprøve fra det samme stedet hvor instrumentene føres inn i hjernen ved trykkmåling, eller plassering av et tynt dren til hjernevæskerommet”.

Videre fremgår det blant annet følgende:
 ”1. Den planlagte operasjonen gjøres på vanlig måte; drenet til hjernen har en diameter på 4 mm. Ekstraprosedyren for denne studien består i å ta en vevsprøve fra hjernen på samme sted som drenet skal settes inn. Vevsprøven tas med et instrument som er mindre (ytre diameter ca. 3 mm) enn selve drenet så vevsprøven gir en minimal tilleggsskade. Denne prøvetakingen vil ikke nevneverdig forlenge tiden på operasjonen.

2. Etter at drenet er plassert i hjernevæsken tas noe væskeprøve (ca 5 ml). Slik væskeprøve tas uansett under operasjonen, men vil ordinært kastes dersom ikke spesielle undersøkelser er planlagt. (…)”

Deretter fremgår det følgende:
”Selve operasjonene er standard prosedyre; den ekstra prosedyre prøvetaking medfører har liten tilleggsrisiko. (…)”

Under ”Mulige fordeler og ulemper” er det angitt følgende:
 ”Prøvetakingen har ingen direkte nytteverdi for din del nå i første omgang.”

Når det gjelder hva som skjer med prøvematerialet, fremgår det at prøvene som tas av pasienten og informasjonen som registreres om dem, kun skal brukes slik hensikten med studien er beskrevet. Alle opplysningene og prøvene ville bli behandlet uten navn og fødselsnummer, og en kode knyttet pasienten til opplysningene gjennom en navneliste som kun autoriserte personer med tilknytning til prosjektet har tilgang til.

Videre står det at det er frivillig å delta i studien, og at pasienten når som helst kan trekke seg fra studien. Dette ville ikke få konsekvenser for pasientens videre behandling.

Skjemaet ”kapitel A og B om utfyllende forklaring”

I ”kapitel A – utdypende forklaring på hva studien innebærer” er det gjort grundig rede for bakgrunnen for studien samt gitt informasjon om potensiell nytteverdi av studien, pasienter som inkluderes, prøvetaking og diagnostisk nytte.

Under prøvetaking angis det følgende: ”Prøvetaking gjøres på voksne pasienter som ellers utredes og behandles for hydrocephalus eller idiopatisk intrakranial hypertensjon i avdelingen. Utredning og behandling skal ikke påvirkes på noen måte utover at prøver tas under operasjonen. Prøvene lagres i Nevroklinikkens biobank, og analyse av prøvemateriale skjer anonymt etter gjeldende retningslinjer.”

I ”kapitel B – ytterligere informasjon om personvern, forsikring etc.” er det ytterligere opplysninger om personvern, utlevering av materiale og opplysninger til andre, rett til innsyn, sletting av opplysninger om pasienten og sletting av prøver, økonomi, forsikring og informasjon om utfallet av studien.

Reviderte versjoner av informasjonsskrivene 

I tilknytning til endret prosjektbeskrivelse for forskningsprosjektet datert 12. november 2012, og søknad til REK om prosjektendring, ble det utarbeidet et endret skjema for ”Forespørsel om deltakelse i forskningsprosjektet”.

Under hva studien innebærer er det gjort en mindre endring under prosedyren (endring markert med understreking):

”1) Den planlagte operasjonen gjøres på vanlig måte. Drenet til hjernen har en diameter på 4 mm., diameter på trykkføleren er ca 1 mm. Ekstraprosedyren for denne studien består i å ta en vevsprøve fra hjernen på samme sted som drenet skal settes inn. Vevsprøven tas med et instrument som er mindre (ytre diameter ca. 2 mm) enn selve drenet, så vevsprøven gir er minimal tilleggsskade. Denne prøvetakingen vil ikke nevneverdig forlenge tiden på operasjonen.”

Under mulige fordeler og ulemper er det lagt til følgende:

”Risiko ved prosjektdeltakelse er først fremst knyttet til risiko for blødning. Vi har tidligere sett blødning etter hjernebiopsitagning. Med dagens prosedyre ligger risiko for komplikasjoner under 1 %.”

Når det gjelder øvrig informasjon i ”Forespørsel om deltakelse”, er dette uendret fra tidligere.

I ”kapitel A – utdypende forklaring på hva studien innebærer” er det også lagt til et punkt under diagnostisk nytte som er nytt fra tidligere:

Risiko

Hjernebiopsitagning medfører en risiko for komplikasjoner. Med vår metode anslår vi risiko for komplikasjoner å ligge lavere enn 1 %.”

Den øvrige informasjonen i ”kapitel A og B om utfyllende forklaring” er uendret fra tidligere.

Gjennomgang av deltakernes avgitte samtykke til deltakelse i forskningsprosjektet

I godkjenningene av forskningsprosjektet som er gitt av REK, fremgår det at det er gitt godkjenning til inklusjon av voksne personer som er samtykkekompetente.

I forbindelse med forskningsprosjektet har Statens helsetilsyn innhentet de skriftlige samtykkene fra 112 pasienter avgitt i tidsperioden 21. januar 2010 – 29. oktober 2012, gjennom signerte samtykkeskjemaer.

En gjennomgang av skjemaene har vist at to av skjemaene kun er undertegnet av pårørende til pasienten. Dette er i strid med godkjenningen fra REK, og er et brudd på helseforskningsloven § 13 om innhenting av samtykke fra deltakerne i forskningsprosjektet.

Når det gjelder pasientene 1, 2 og 3 fremgår det at det foreligger skriftlig samtykke til biopsitaking fra henholdsvis XXXXX, XXXXX og XXXXX.

Statens helsetilsyn legger til grunn at professor Eide var behandlende lege for og også innhentet samtykke til deltakelse i forskningsprosjektet fra pasient nr. 3. Vi kan ikke se at REK har kommentert at det i enkelte tilfeller kan være uheldig at pasientens behandlende lege er den som ber om samtykke til deltakelse i forskningsprosjekter. REK godkjente imidlertid prosjektet den 15. mai 2009, altså før helseforskningslovens ikrafttreden.

Statens helsetilsyn vil derfor gjøre oppmerksom på risikoen for at pasienten står i et avhengighetsforhold til sin behandlende lege, og at et eventuelt samtykke til deltakelse i forskning i slike tilfeller bør innhentes av annet personell enn behandler.

Vurdering av hvorvidt informasjonen pasientene fikk om forskningsprosjektet var tilstrekkelig til å kunne avgi et informert samtykke

I den tidligste versjonen av ”Forespørsel om deltakelse i forskningsprosjekt” og ”Kapitel A og B om utdypende informasjon om forskningsprosjektet” er det angitt at biopsitakingen i forbindelse med inngrepet der ICP-måler ble innlagt, representerte en ”liten tilleggsrisiko”. Det ble ikke sagt noe om hva denne risikoen innebar og hvilke komplikasjoner deltakeren risikerte. Først i november 2012 ble det tatt inn i informasjonsskrivet at det hadde forekommet blødning hos deltakere i prosjektet. Informasjonen ble tatt inn i skrivet etter at tre pasienter hadde fått alvorlige komplikasjoner etter deltakelse i forskningsprosjektet.

Sakkyndig Reinstrup har ikke uttalt seg spesifikt om informasjonen som ble gitt til pasientene i forbindelse med forskningsprosjektet. Sakkyndig Elfverson påpeker at det i informasjonsskrivet ikke er angitt hvilke komplikasjoner pasientene kan pådra seg ved å delta i studien. Han etterlyser at det i tillegg til informasjon om blødning, også gis informasjon om risiko for hjernehinnebetennelse og hjerneabscess samt at det informeres om at slike komplikasjoner kan være livstruende eller medføre store fysiske eller psykiske handikap.

Professor Eide har opplyst at han i tillegg til informasjonsskrivet, ga utfyllende informasjon muntlig. Hvilken informasjon som ble gitt, er ikke dokumentert i journalene.

Flere pasienter og pårørende har uttalt at de ikke har fått informasjon om risikoen ved deltakelse i forskningsprosjektet.

Pasienter med normaltrykkshydrocephalus (NPH) kan være kognitivt påvirket, og det er utfordrende å gi informasjon til denne gruppen. Det må derfor stilles særlige krav til den informasjonen som gis og måten den gis på. Sentral og nødvendig informasjon om mulige konsekvenser ved deltakelse i forskningsprosjektet må gis skriftlig, nettopp fordi det kan være vanskelig for deltakerne å huske informasjonen som ble gitt i ettertid. Når en sårbar gruppe deltar i forskning, så forventes det også at det dokumenteres i journal hvilken informasjon som er gitt muntlig.

Vi har merket oss at REK har godkjent samtykkeskjemaene, og at dette kan ha bidratt inn i vurderingen av at den skriftlige informasjonen til deltakerne var tilstrekkelig. REKs godkjenning er imidlertid ikke avgjørende for Statens helsetilsyns vurdering.

Pasientene fikk ikke skriftlig informasjon om at de ved deltakelse i forskningsprosjektet pådro seg risiko for komplikasjoner som hjerneblødning og infeksjon i sentralnervesystemet. Det fremkommer heller ikke skriftlig at dette kan være alvorlige komplikasjoner for den enkelte. Ut fra den skriftlige informasjonen som foreligger kan vi ikke se at pasientene har blitt informert om hvilke komplikasjoner som kunne oppstå og hvor alvorlige slike komplikasjoner kunne være for den enkelte.

Statens helsetilsyn kan ikke utelukke at utfyllende informasjon er gitt muntlig, men ettersom det ikke er dokumentert skriftlig hvilken informasjon som ble gitt muntlig til pasientene, legger vi til grunn at pasientene ikke har fått tilstrekkelige opplysninger om mulige komplikasjoner og følgene av disse.

Samlet sett finner Statens helsetilsyn det ikke dokumentert at pasientene i tilstrekkelig grad var informert om potensiell risiko ved deltakelse i forskningsprosjektet til å kunne gi et informert samtykke. Dette vurderes som et brudd på helseforskningsloven § 13.

Vurdering av pålegg om retting

Etter helseforskningsloven § 51 har Statens helsetilsyn adgang til å gi pålegg om retting og stansing av forskningsprosjekter eller forskningsbiobanker.

Statens helsetilsyn har funnet at det er vitenskapelig indikasjon for forskningsprosjektet, og at det ved oppstart av prosjektet var gjort forsvarlige risikovurderinger. Vi har også sett hen til at prosjektet inntil det ble stanset er gjennomført i tråd med REK-godkjenningen. Vi vurderer derfor at prosjektet og den tilhørende forskningsbiobanken kan videreføres, forutsatt at skjemaet for innhenting av samtykke til deltakelse i forskningsprosjektet gir informasjon om hvilke komplikasjoner deltakelse kan innebære, og hvor alvorlige disse komplikasjonene kan være for den enkelte. 

Vedrørende meldeplikten ved uønskede medisinske hendelser

I henhold til helseforskningsloven § 23 skal prosjektleder omgående gi skriftlig melding til tilsynsmyndighetene dersom alvorlige samt uønskede og uventede medisinske hendelser oppstår i forbindelse med forskningsprosjektet. Forskningsansvarlig har det overordnede ansvaret for at virksomheten oppfyller kravene i helseforskningsloven, herunder meldeplikten.

Av sakens opplysninger fremgår det at det ble meldt avvik internt i forbindelse med at pasient 2 og 3 fikk blødning i hjernen etter gjennomgått ICP-måling og hjernebiositaking. Det ble imidlertid ikke meldt fra til tilsynsmyndigheten om hendelsen. OUS, Rikshospitalet har beklaget dette, og angir at hendelsene burde vært meldt.

Statens helsetilsyn finner at prosjektleder har brutt meldeplikten etter helseforskningsloven § 23. Forskningsansvarlig må påse at det utarbeides rutiner som sikrer at meldeplikten overholdes.

Oppsummering

Statens helsetilsyn har kommet til at det er vitenskapelig indikasjon for forskningsprosjektet, og at det ved oppstart av prosjektet var gjort forsvarlige risikovurderinger, jf. helseforskningsloven § 5. Forskningsprosjektet var godkjent av REK og gjennomført i tråd med godkjenningen. Vi har imidlertid vurdert at den skriftlige informasjonen til deltakerne var mangelfull. Det er heller ikke dokumentert at den muntlige informasjonen som ble gitt, var tilstrekkelig. Det foreligger derfor brudd på kravet til innhenting av informert samtykke fra deltakerne, jf. lovens § 13.

Statens helsetilsyn har likevel kommet til at forskningsprosjektet med tilhørende forskningsbiobank kan videreføres. Dette forutsetter at deltakerne informeres om hvilken konkret risiko som er forbundet med deltakelse i forskningsprosjektet, slik det fremgår av vårt pålegg om retting.

Statens helsetilsyn har også kommet til at prosjektleder har brutt meldeplikten i helseforskningsloven § 23, og at OUS må utarbeide rutiner for å sørge for at meldeplikten overholdes.

Til tross for at pasient nr. 1, 2 og 3 fikk alvorlige komplikasjoner i forbindelse med prosedyrene i forskningsprosjektet, har Statens helsetilsyn vurdert at de ble forsvarlig utredet og behandlet ved OUS, Rikshospitalet, jf. spesialisthelsetjenesteloven § 2-2.

Konklusjon

Statens helsetilsyn er kommet til at Oslo universitetssykehus HF har brutt kravet til samtykke i helseforskningsloven § 13 og meldeplikten i samme lovs § 23 i forbindelse med forskningsprosjektet ”Molekylærgenetiske mekanismer for vanntransport i hjernen ved hydrocephalus og idiopatisk intrakranial hypertensjon: Informasjon fra hjernebiopsi og prøver fra blod og cerebrospinalvæske”.

Oslo universitetssykehus HF pålegges å endre skjemaet for innhenting av samtykke til deltakelse i forskningsprosjektet i tråd med de nærmere fastsatte krav, jf. helseforskningsloven § 51, jf. § 13.

Oslo universitetssykehus HF bes videre om å redegjøre for hvilke rutiner som er utarbeidet for å ivareta meldeplikten etter helseforskningsloven § 23.

Statens helsetilsyn ber om en redegjørelse for det ovennevnte innen 1. mars 2015.

Med hilsen

Jan Fredrik Andresen
direktør   

XXXXX
XXXXX

 

Brevet er godkjent elektronisk og sendes derfor uten underskrift

Kopi:
Fylkesmannen i Oslo og Akershus
Oslo universitetssykehus HF, Rikshospitalet, Nevrokirurgisk avdeling, Postboks 4950 Nydalen, 0424 OSLO
Jörgen Elfverson, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, 413 45 Göteborg, SVERIGE
Peter Reinstrup, NIVA, Skånes universitetssjukhus Lund, 221 85 Lund, SVERIGE
Norsk pasientskadeerstatning (sladdet versjon), Postboks 3 St. Olavs plass, 0130 OSLO
Pasient- og brukerombudet i Akershus (sladdet versjon), Schweigaards gate 10, 0185 OSLO
Norsk pasientforening (sladdet versjon), Postboks 376 Sentrum, 0102 OSLO
XXXXX
XXXXX
XXXXX

Juridisk saksbehandler: XXXXX
Helsefaglig saksbehandler: XXXXX

Se også

Oslo universitetssykehus HF har brutt helseforskningsloven. Nyhet 2.2.2015

---

Lenker om tilsynssaker

Avgjørelser i enkeltsaker – søkeside

Enkeltsaker fra helse- og omsorgstjenesten og varselsaker (§ 3-3 a)

Les mer om tilsynssaker